Применение ботулинического токсина в урологии

История открытия

Ботулинический токсин вырабатывается грамм-положительными анаэробными спорообразующими микроорганизмами Clostridium botulinum. Впервые выделен в 1895 году бельгийским микробиологом Эмилем Пьером ван Эрменгемомиз заражённого мяса. Отравления ботулотоксином после употребления в пищу испорченной колбасы описаны в 1700–х годах в Германии. Botulus по латински означает «черная колбаса», заболевание получило название «ботулизм».

Механизм действия

В клинической практике используются ботулинические токсины типов А и В. В настоящее время молекулу ботулинического токсина синтезируют в виде простой полипептидной цепи. Выделяют 8 серологических подтипов ботулинического токсина: А, В, С1, С2, D, E, F, G. Ботулизм могут вызывать серотипы А, В, E, F, G, из них тип А наиболее сильнодействующий.
Ботулотоксин - нейротоксин. В медицине используется его способность нарушать работу нервно-мышечных соединений (синапсов), в результате блокады выброса ацетилхолина из нервных окончаниях. Клинически это проявляется расслаблением мышечных структур - миорелаксацией.
Миорелаксирующий эффект может наступать как мгновенно, так и отсрочено на 3-4 недели. Через 1-2 мес в зоне введения введения ботулотоксина начинают формироватиься новые нервные окончания с образованием новых нервно-мышечных синапсов. В большинстве случаев прежняя мышечная активность восстанавливается через 3–6 мес. В гладких мышцах этот эффект может длиться до 12 месяцев.

Препараты Ботулотоксина типа А

К настоящему моменту ботулинический токсин производят компании:

Allergan (США) - Botox
Elan (США) - Myobloc
Spevwood–Vaccine and Research Laboratory (Англия) - Dysport

Лантокс

Лантокс разрабатывался в университете штата Висконсин (США) , где ранее велась работа над Ботоксом. В феврале 1997 Минздрав КНР выдал официальное разрешение на производство Лантокса в Ланчжоусском институте биологической продукции. В 2008 году в России были зарегистрированы расширенные показания применения Лантокса.

В качестве стабилизатора в Лантоксе используется желатин, во всех остальных препаратах ботулотоксина типа А - человеческий белок альбумин.

Желатин:

является более нейтральным к тканям человеческого организма
обеспечивает большую прочность трехмерной структуры молекулы ботулотоксина и уменьшает диффузию препарата, что позволяет уменьшить его дозу и обеспечивает избирательность локального действия

Активность ботулотоксина измеряют в единицах (Ед), 1 Ед ботулотоксина типа А равняется средней летальной дозе (LD50) при внутрибрюшинном введении мыши.

Расчетная средняя летальная доза человека массой тела 70 кг приблизительно равняется 3000 Ед, тогда как в клинике в зависимости от размера и типа мышцы применяется всего 60-400 Ед ботокса.

Лантокс имеет расфасовку по 50 и 100 ЕД во флаконе.

Применение в медицине

Применение ботулотоксина в медицине началось с 80-х годов прошлого века в Калифорнии, когда Scott A. использовал его в лечении косоглазия.

В 1989 году Ботокс (первый препарат ботулотоксина) был зарегистрирован в США.

В настоящее время ботулотоксин как местный миорелаксант длительного действия находит применение в следующих областях:

косметология - сглаживание мимических морщин
неврология - ликвидация мышечных спазмов при ДЦП, травмах, параличах
офтальмология - лечение косоглазия
проктология и гастроэнтерология

Ботулотоксин типа А впервые успешно применен в урологии в 1998 году, когда Dykstra D. D. и соавт. вводили его впоперечно-полосатый сфинктер уретры у больных с детрузорно-сфинктерной диссинергией вследствие повреждения позвоночника.

В настоящее время имеются следующие области применения ботулотоксина в урологии:

нейрогенная дисфункция мочеиспускания, проявляющаяся гиперактивностью детрузора (гиперактивный мочевой пузырь) и детрузорносфинктерной диссинергией и приводящая к нарушению резервуарной и эвакуаторной функции мочевого пузыря
для лечения миофасциальных болевых синдромов и локальных мышечных спазмов
синдром хронической тазовой боли вследствие гипертонуса мышц тазового дна

вагинизм
патологический спазм пуборектальной мышцы - анизм
спазм наружного сфинктера уретры
спазм прямой кишки, анальная трещина

гипотония детрузора
интерстициальный цистит
доброкачественная гиперплазия простаты

Ботулотоксин обладает дозозависимым эффектом, что позволяет при правильном подборе дозы и точек для инъекций добиться частичной химической денервации, не сопровождающейся нарушением функции мышцы (органа).

Клинический эффект после инъекции ботулоксина проявляется не сразу, а через несколько дней.

Повторное введение препарата Лантокс рекомендуется через 4-6 месяцев, но не ранее 2 месяцев с момента последнего введения препарата.

Побочные реакции и осложнения в урологии:

снижение сократительной способности детрузора
острая задержка мочеиспускания требует установки постоянного катетера на 24 часа и назначения альфа-адреноблокаторов, затем интермиттирующей аутокатетеризации
симптомы стрессового недержания мочи проходят в течение 2-3 дней
гематурия требует установки уретрального катетера на срок от 1 до 3 суток и назначения гемостатических средств
боль в месте инъекций носит временный характер, иногда требует назначения нестероидной противовоспалительной терапии
обострение инфекции мочевых путей
в редких случаях больные гипостении и общая мышечная слабость в течение 2-4 недель

Противопоказания

Абсолютные:

миастенические, миастеноподобные синдромы
острый цистит, острый уретрит
острый простатит, острый эпидидимоорхит
высокая степень миопатии
беременность, грудное вскармливание
гемофилия

Относительные:

аллергия в анамнезе, особенно на препараты, содержащие белки
злоупотребление алкоголем
хронические заболеваниями сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, почек, других органов и систем в стадии компенсации
перенесенные операции на органах малого таза, сопровождавшиеся денервацией мышц мочевыводящей системы
прием лекарственных препаратов:

антибиотиков - аминогликозидов, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, усиливающих действие токсина, если не прошло более 2-х недель после проведения курса лечения
препаратов, повышающих внутриклеточную концентрацию кальция - аминопиридин и др.
бензодиазепинов
баклофена и других миорелаксантов
аспирина и других препаратов антикоагулянтов и антиагрегантов
циклоспорина, D-пеницилламина

Процедура

Соблюдается режим транспортировки и хранения препарата.

Перед процедурой проводится общеклиническое обследование:

общий анализ крови и мочи
биохимический анализ крови с коагулограммой
анализ крови
выявление антител к ВИЧ и гепатиту С
При эндоскопическом введении препарата внутривенной анестезии обследование дополняется консультацией терапевта

Непосредственно перед проведением процедуры очистительная клизма, бритье гениталий.

Трансуретральное введение проводится под общей, перидуральной или местной анестезией.

При повышенном тонусе наружного сфинктера уретры применяются трансперинеальный способ введения у мужчин и парауретральный у женщинпод контролем пальца, введенного в прямую кишку или влагалище. Обычно используется специальная игла-электрод с изоляционным тефлоновым покрытием и электромиограф для контроля нахождения кончика иглы в мышце с введением препарата в стандартно рекомендованные точки сфинктера.

После иньекции:

интенсивное напряжение инъецируемых мышцы в течение 15-30 минут после процедуры
охлаждение области инъекции
наблюдение не менее 1 часа
соблюдение лечебно-охранительного режима и основных принципов домашнего ухода

См. Синдром хронической тазовой боли, Миофасциальный синдром, Миофасциальный синдром тазового дна.